Иммунная система

Центральные органы иммунной системы

Центральные органы иммунной системы – красный костный мозг и тимус. В этих органах идут процессы пролиферации (размножения) клеток-предшественников, их дифференцировка (развитие, специализация) и созревание. Осуществляется самообновление иммунной системы.

Костный мозг

Начало всем клеткам крови дает полипотентная стволовая клетка. Дальнейшую дифференцировку определяет микроокружение и влияние стромальных клеток (фибробласты, адипоциты, эндотелиоидные, эпителиоидные клетки). Стромальные клетки контролируют гемопоэз - или путем прямых контактов с клетками - предшественниками, или через продукцию и секрецию цитокинов. Цитокины могут влиять на выбор пути дифференцировки или обеспечивать ее стимуляцию по выбранному пути:

• Стимуляторы роста отдельных колоний: GM - CSF, G - CSF и M - CSF, мульти - CS, ИЛ - 1 и ИЛ - 6 – синергисты GM - CSF.
• Макрофаги и лимфоциты продуцируют ряд цитокинов, ингибирующих процесс пролиферации и дифференцировки клеток - предшественников. К ним относятся ТНФ (ФНО - α), ИФ-γ, трансформирующий ростовой фактор TGF-ß.

Стволовая клетка может дифференцироваться в сторону общего предшественника лимфоцитов, который может дать начало

• предшественникам В-лимфоцитов
• предшественникам Т-лимфоцитов
• предшественникам естественных киллеров.

Костный мозг у млекопитающих выполняет дополнительную функцию, являясь местом созревания В-лимфоцитов. ИЛ-7 преимущественно стимулирует процесс созревания В-лимфоцитов из костно-мозговых предшественников. Их созреванию так же способствуют ИЛ-3,4 и 6, а ингибирует их созревание TGF-ß. По мере пролиферации и дифференцировки В-лимфоциты приобретают поверхностные а/г гистосовместимости II класа, рецепторы для комплемента и поверхносные IgМ. Созревание В-лимфоцитов, в отличие от Т-лимфоцитов, заканчивается в костном мозге.

Тимус

Имеет корковый и мозговой слой. Ранние предшественники Т-лимфоцитов из костного мозга поступают в корковый слой тимуса. Они еще незрелые и не несут на поверхности маркеров, характерных для зрелых Т-лимфоцитов. Постепенно они мигрируют из коркового слоя тимуса в мозговой, постоянно контактируя с эпителиальными клетками, макрофагами и дендритными клетками, и испытывают на себе влияние продуцируемых этими клетками медиаторов. В процессе продвижения в мозговой слой тимоциты поэтапно приобретают характерные для Т-лимфоцитов поверхностные рецепторы и антигены. Зрелые Т-лимфоциты, экспрессирующие уже полные наборы поверхностных маркеров, включая маркеры субпопуляций CD-4 или CD-8, покидают тимус, поступают в циркуляцию, заселяют Т-зависимые зоны периферических органов иммунной системы. Процесс управляется тимическими гормонами и цитокинами.

В тимусе идут параллельно несколько процессов: пролиферация Т-лимфоцитов, их созревание и элиминация потенциально аутореактивных клеток. Пролиферация клеток идет постоянно. Но самое интересное, что 95-98% тимоцитов ежедневно погибают в тимусе путем индуцированного апоптоза!

Главная функция Т-лимфоцитов – распознавание чужеродных антигенных пептидов в комплексе с собственными антигенами тканевой совместимости на поверхности презентирующих клеток (Т-лимфоциты могут распознавать только короткие пептидные фрагменты белковых антигенов, представленные на мембране других клеток в комплексе с собственными молекулами гистосовместимости). Для выполнения этой задачи Т-лимфоциты должны уметь распознавать собственные антигены гистосовместимости, специфичные для каждого индивидуума, и не должны распознавать аутоантигенные пептиды самого организма, связанные с антигенами гистосовместимости. Те клетки, что способны распознавать антигены тканевой специфичности данного индивидуума проходят позитивную селекцию, далее на границе коркового и мозгового слоя антигенпрезентирюущие клетки (макрофаги и дендритные клетки) представляют еще незрелым Т-лимфоцитам пептиды своего организма. Если Т-лимфоциты распознают их, то получают сигнал к апоптозу, т.е. не проходят этап негативной селекции и погибают (точнее, гибнут высокоактивные клоны, а низкоактивные – супрессируются и живут). В результате позитивной и негативной селекции из тимуса в кровоток и в лимфоидные органы поступают только такие Т-лимфоциты, которые несут рецепторы, способные распознавать собственные антигены гистосовместимости и не распознают аутоантигенные пептиды в комплексе с антигенами гистосовместимости. При окончательном созревании Т-лимфоциты приобретают один из вариантов поверхностного фенотипа, включающий CD-4 (Т-хелперы) или СD-8 (цитотоксические). (подробнее см. в популяции Т-клеток).

Описан ряд генетически детерминированных заболеваний, связанных с нарушением дифференцировки стволовых клеток костного мозга, что ведет к отсутствию в организме клеток или даже линий. Несколько подобных синдромов объединяются под назаванием "тяжелый комбинированный иммунодефицит" – ТКИД. В основе ТКИД могут лежать самые разные молекулярные дефекты: гемопоэтического микроокружения, клеточных ферментов, цитокинов и их рецепторов, поверхностных молекул, ответственных за кооперацию отдельных клеток и т.д.Примером может служить дефект аденозиндезаминазы – АДА. АДА превращает пуриновые нуклеотиды аденозин и дезоксиаденозин в инозин и дезаминозин. При ее отсутствии количество внутриклеточного аденозина резко повышается, накапливаются токсические концентрации АТФ, что препятствует созреванию Т- и В-лимфоцитов в костном мозге.