Иммунная система

Недостаточность гуморального иммунитета

Может быть результатом разных генетических дефектов или злокачественной трансформации В-клеток или предшественников. Генетические дефекты проявляются вариабельными иммунодефицитами (ВИД) со снижением или отсутствием синтеза антител какого-либо класса или всех классов. Злокачественная трансформация В-лимфоцитов приводит к селективной пролиферации какого-то одного клона клеток и к продукции антител одного класса и одной специфичности. Такие случаи описаны как "моноклональные гаммапатии" и проявляются также ВИД (вариабельным иммунодефицитом).

Агаммаглобулинемия, связянная с Х-хромосомой (болезнь Брутона)

Иммунодефицит, вызванный блокированием дифференцировки В-лимфоцитов. Болезнь Брутона вызывается мутацией в гене, кодирующем Брутоновскую тирозинкиназу. Он расположен на длинном плече Х-хромосомы в позиции xq21.3-xq22. В результате мутации предшественники В-лимфоцитов не могут дифференцироваться в зрелые лимфоциты. Выраженность иммунодефицита может варьировать от полного отсутствия В - лимфоцитов, плазматических клеток и Ig крови до их сниженной концентрации и присутствия уменьшенного числа зрелых В-лимфоцитов.

Клиника. Заболевание проявляется у мальчиков после 9-12 мес., т.к. ранее они защищены Ig матери пассивно. Дети заболевают возвратными гнойными инфекциями: отиты, синуситы, конъюнктивиты, пневмонии и пиодермии. Возбудителем, как правило, является Streptococcus Pneumoniae и Haemophylus Influenzae. Дети очень чувствительны к энтеровирусной инфекции, приводящей к развитию хронических менингоэнцефалитов и синдрому, напоминающему дерматомиозит. Часто возникают лямблиозы с хронической диареей, потерей веса и энтеропатиями. У 35% пациентов возникают артриты крупных суставов, ассоциированные с микоплазменной инфекцией. Как правило, больные погибают в течение первого года жизни от сепсиса или нагноительных процессов в легких.

Диагностика. Диагноз можно установить уже при рождении по отсутствию В-лимфоцитов в пуповинной крови.

Кроме этого, характерны:

• Нейтропения, тромбоцитопения.
• Гемолитическая анемия.
• Резко снижен уровень IgG; IgM и IgA не определяются.

Временная коррекция ИД возможна путем заместительной терапии – введение больших доз донорского иммуноглобулина.

Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД)

Отсутствует выработка специфических антител, не обусловленная Х-сцепленной агаммаглобулинемией. В-лимфоциты не способны к синтезу и секреици нормальных Ig. Диагноз основан на исключении других известных случаев. Это весьма гетерогенная группа заболеваний с разными типами наследования. Наиболее часто – спорадическое возникновение. Развивается, как правило, на 2-3 декаде жизни. Среди европейцев является наиболее часто встречающимся первичным специфическим иммунодефицитным заболеванием. Встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

Клиника. Наиболее частые клинические проявления – рецидивирующие синовиальные и легочные инфекции. Опасны для жизни обструктивные бронхиты и бронхоэктазы. Характерны герпетические инфекции, лямблиозы, энтеровирусные инфекции, менингоэнцефалиты. Часто возбудителями являются необычные микробы – Pneumocystis carinii, различные виды грибов, микобактерии. Возрастает частота возникновения злокачественных опухолей (в 50 раз выше рак желудка, в 300 раз – лимфомы). Определяется диффузная лимфоаденопатия, спленомегалия.

Дефицит IgA

Этот дефицит встречается часто, в сравнении с другими, - 1:500 у европейцев, у 50% афроамериканцев и у 1:185.000 японцев. Этиология неизвестна. Уровень IgA составляет <5мг%, при этом уровни IgG, IgM и поздних антител нормальные. Секреторный IgA – это основной иммуноглобулин секретов верхних дыхательных путей, ЖКТ и грудного молока. Дефицит секреторной формы IgA может сопровождаться синуситами, пневмонией, поносом и синдромом нарушенного всасывания. Хотя, в большинстве случаев, клиническая симптоматика отсутствует.

Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорожденных

Причиной этого иммунодефицита, как полагают, является замедленная дифференцировка Т- и В-лимфоцитов. Это нарушение встречается крайне редко и полностью нивелируется к  2-4 годам.

Клиника. Часть больных часто болеет инфекционными заболеваниями, другие имеют высокий риск заболеть. Клинические проявления преходящей гипогаммаглобулинемии – бронхоспазм, пневмония и понос.

Диагностика. Чрезвычайно сложная, т.к. низкий уровень иммуноглобулинов и отсутствие ответа лимфоцитов на ряд антигенов встречается также у детей с другими иммунодефицитными состояниями.

Лечение

Профилактическая терапия антибиотиками снижает частоту рецидивирующих бактериальных инфекций. Антибиотики назначают длительно в период повышенного риска инфекционных заболеваний. Заместительная терапия иммуноглобулином – высокоэффективное средство борьбы с частыми инфекциями при недостаточности гуморального иммунитета. Больные с болезнью Брутона и ОВИД нуждаются в пожизненном в/в введении Ig. Ig для в/в введения назначают до 400-500 мг/кг каждые 3-4 нед. Уровень Ig должен быть >600мг%, иногда дозу увеличивают. Для предотвращения побочных реакций (лихорадка, озноб, тошнота) снижают частоту введения, дают парацетамол. При дефиците IgA возможны анафилактические реакции на Ig. В таких случаях безопаснее препарат без IgA. Ig для в/м введения используется редко, т.к. в/в Ig обеспечивает более высокую концентрацию.

Злокачественная трансформация В-лимфоцитов

Пример данного вида иммунодефицита - множественная миелома, при которой в сыворотке больного появляется большое количество гомогенного белка – моноклонального Ig, секрктируемого злокачественным клоном В-клеток. Избыток легких цепей Ig, продуцируемых теми же клетками, выводится через почки и выявляется в моче в виде белка Бенс-Джонса. Злокачественная трансформация происходит на стадии предшественника В-клеток, после чего трансформированное потомство дифференцируется в плазматические клетки, не отвечая на обычные регуляторные сигналы.

Клинические проявления множественной миеломы связаны с тем, что злокачественные плазматические клетки инфильтрируют нервную систему, костный мозг, почки и кости скелета. Параллельно развивается иммунодефицит, который проявляется снижением синтеза антител на разные антигены, в том числе на бактериальные. Отсюда высокая чувствительность к бактериальным инфекциям.

Недостаточность клеточного иммунитета

Периферические Т-лимфоциты образуются в результате дифференцировки и созревания стволовых лимфоидных клеток под влиянием тимуса. Т-лимфоциты ответственны за защиту от вирусных и грибковых инфекций и регулируют синтез иммуноглобулинов.

Синдром Ди-Джорджи

Врожденная аплазия тимуса. Возникает в результате дефекта развития 3 и 4-го глоточных карманов, что приводит к отсутствию тимуса и паращитовидных желез, порокам сердца и характерному типу лица. Заболевание можно заподозрить на основании тетании новорожденных, сердечных шумов и отсутствии тени тимуса на рентгенограмме. Гистологическая структура имеющихся лимфоидных органов нарушена.

Лечение. В большинстве случаев аплазия тимуса неполная, и функции Т-лимфоцитов постепенно восстанавливаются без лечения. Трансплантация тимуса эффективна, но применяется редко. Пока не нормализуется клеточный иммунитет, необходимо облучать препараты крови для переливания и избегать введения живых противовирусных вакцин.

Клеточный иммунодефицит с нормальным содержанием иммуноглобулинов (синдром Незелофа)

Характеризуется нарушением Т-клеточной функции и уменьшением числа CD4- и CD8-лимфоцитов. В отличие от других типов клеточных иммунодефицитов, Т-клетки сохраняют свою активность, но их уровень снижен.

Клиника. Пациенты чрезвычайно чувствительны к различным инфекционным заболеваниям, вызываемым вирусами и простейшими. Особенно часто развиваются хронические кожно-слизистые кандидозы, герпетические инфекции, вызываемые herpes virus varicella и herpes simplex, хронические пневмонии, грамнегативный сепсис и инфекции мочевого тракта. Эти пациенты склонны к аутоиммунным заболеваниям, в частности – гемолитической анемии и тромбоцитопении, повышен риск возникновения злокачественных новообразований РЭС.

Комбинированная недостаточность клеточного и гуморального иммунитета.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)

Наследственое Х-сцепленное или аутосомно - рецессивное заболевание. У больных нарушена дифференцировка лимфоидных стволовых клеток, а следовательно – неполноценен клеточный и гуморальный иммунитет. Нередко в первые 2-3 мес. жизни болезнь клинически не проявляется, а затем развивается характерная триада: кандидоз, понос, пневмонит. Мальчики болеют в 3 раза чаще девочек. В основе ТКИД могут лежать самые разные молекулярные дефекты: гемопоэтического микроокружения, клеточных ферментов, цитокинов и их рецепторов, поверхностных молекул, ответственных за кооперацию отдельных клеток и т.д. Примером может служить дефект аденозиндезаминазы (АДА). АДА превращает пуриновые нуклеотиды аденозин и дезоксиаденозин в инозин и дезаминозин. При ее отсутствии количество внутриклеточного аденозина резко повышается, накапливаются токсические концентрации АТФ, что препятствует созреванию Т- и В-лимфоцитов в костном мозге.

Диагноз. Ставится на основании низкого уровня Ig, отсутствия выработки специфических антител, снижения числа Т-лимфоцитов в периферической и пуповинной крови и нарушения их пролиферативной реакции. Оценивают активность аденозиндезаминазы эритроцитов. Если иммунодефицит сопровождается дефицитом АДА, возможна пренатальная диагностика по отсутствию активности фермента в культуре фибробластов из околоплодной жидкости. Также на рентгенограмме отмечаются нарушения скелета, встречаемые при рахите, а также остеохондральная дисплазия длинных костей.

Лечение. Использование ингибитора АДА – дезоксифермицина – приводит многие ткани в нормальное состояние, за исключением Т - лимфоцитов. Показана пересадка гена АДА. Для замещения отсутствующего фермента используется ПЭГ-АДА (носитель полиэтиленгликоль с адсорбированным ферментом АДА). Переливание эритроцитов позволяет снизить концентрацию токсических метаболитов, но больные страдают от перегрузки ионами Fe. Для удачной пересадки костного мозга используют освобожденный от Т - клеток костный мозг реципиента.

До недавнего времени единственным способом борьбы с ТКИД была пересадка костного мозга от здорового донора. В случае приживания, пересаженные стволовые клетки пролиферируют и дают начало дифференцировке разных, в т.ч. и лимфоидных, линий клеток. Однако, пересадка костного мозга черевата тяжелыми осложнениями, в т.ч. РТПХ. В последние годы для коррекции некоторых клеточных дефектов были предложены методы генной терапии. Цель ее – введение функционирующей копии гена, дефектного у данного пациента, в популяцию клеток самого пациента. Полноценный ген получен методом клеточной инженерии, вводится in vitro в культуру клеток костного мозга пациента.

Синдром Вискота-Олдрича

Наследственное Х-сцепленное заболевание.

Диагностика. Характерна экзема, снижение числа Т-лимфоцитов, уменьшение их пролиферативной реакции и отсутствие выработки антител к углеводным антигенам, тромбоцитопения, уменьшение размеров и функциональная неполноценность тромбоцитов. Основные причины смерти – кровотечения и рецидивирующие вирусные, грибковые и бактериальные инфекции.

Лечение. Трансплантация костного мозга, спленэктомия (для профиликтики бактериального сепсиса перед операцией назначают бисептол или ампициллин), активная антимикробная терапия, всем больным назначается в/в Ig, братья и сестры больных с ТКИД изолируются и обследуются.