Иммунная система

Периферические органы иммуногенеза

Периферические органы иммуногенеза - лимфоузлы, селезенка и т.д.

Селезенка имеет Т- и В-зависимые зоны. Является местом распознавания антигенов, антиген-зависимой пролиферации и дифференцировки Т- и В- лимфоцитов, их активации, а также продукции и секреции специфических антител – иммуноглобулинов. Отличие селезенки от лимфоузла состоит в том, что селезенка является местом специфического иммунного ответа на антигены, циркулирующие в крови, а в лимфоузлах – на антигены, попадающие в лимфу. Кроме того, селезенка, с огромным количеством макрофагов в красной пульпе, осуществляет роль фильтра крови, удаляющего чужеродные частицы и молекулы, а также состарившиеся эритроциты.

Клетки иммунной системы

Иммунокомпетентные клетки находятся в постоянной рециркуляции – идет постоянный обмен клеток между кровью, лимфой и лимфоидными органами. Каждый отдельный антиген распознается лишь очень небольшой популяцией лимфоцитов, и чтобы эта встреча произошла, и существует рециркуляция.

T-лимфоциты

Популяции Т-клеток

. По функциональному предназначению выделяют эффекторные (CD8+- цитотоксические) и регуляторные (CD4+- хелперы). Особенность Т-клеточного рецептора – способность распознавать чужеродный антиген только в комплексе с собственными клеточными антигенами на поверхности антигенпрезентирующих клеток.

Зрелые Т-лимфоциты отличаются от тимоцитов резистентностью к кортизону и способностью отвечать пролиферацией на Т-клеточные митогены: фитогемагглютинин (ФГА) и колкивалин А (КолА). В отличие от В-лимфоцитов, способных распознавать антигены в растворе и связывать белковые и полисахаридные растворимые антигены, Т-лимфоциты могут распознавать только короткие пептидные фрагменты белковых антигенов, представленные на мембране других клеток в комплексе с собственными МНС-а/г (молекулы гистосовместимости). CD4-лимфоциты распознают антигены пептида в комплексе с МНС II класса, а CD8-лимфоциты – в комплексе с МНС I класса.

Взаимодействие антигена с распознающим рецепторам является сигналом к активации Т-клеток. Происходит продукция цитокинов, усиливающих процесс пролиферации и дифференцировки самих Т - лимфоцитов, В - лимфоцитов и макрофагов. Цитокины способствуют также выходу из кровяного русла и активации Лейкоцитов, участвующих в воспалительных реакциях.

Спорным остается существование особой субпопуляции Т-лимфоцицтов, способных своими продуктами ингибировать иммунный ответ, которая фигурирует в литературе под названием "Т-супрессоры". Не ясно также какие клетки выполняют супрессорные функции в иммунном ответе.

Ответ лимфоцитов на контакт с антигеном включает не только их пролиферацию, но и дифференцировку в направлении клеток-эффекторов. В результате дифференцировки цитотоксические Т-лимфоциты приобретают повышенное содержание цитотоксических гранул в цитоплазме, необходимых для реализации их цитотоксических функций. Некоторая часть Т-лимфоцитов не дифференцируется в клетки - эффекторы, а превращается в клетки памяти, способные существовать 20 лет и более и поддерживать состояние иммунологической памяти в отношении конкретного антигена. С этим сязана вазможность вакцинации.

При размножении патогенных агентов в цитоплазме инфицированных клеток, их антигенные пептиды бразуют комплекс с молекулами МНС I класса, которые распознаются Т-клеточными рецепторами цитотоксических Т-лимфоцитов, приобретая способность непосредственно убивать инфицированные клетки.

При размножении патогенных агентов внутри вакуолей клеток, при захвате фагоцитами внеклеточных бактерий и их токсинов, их антигенные пептиды образуют комплексы с молекулами МНС II класса, которые распознаются Т-клеточными рецпторами Т-лимфоцитов-хелперов. Эти клетки после контакта с антигеном могут дифференцироваться в 2х направлениях. Провоспалительные CD-4-лимфоциты (Th1) приобретают способность активировать макрофаги и тем самым содействовать уничтожению внутриклеточных патогенных агентов. Другое направление дифференцировки ведет к формированию CD4-хелперов (Th2), способных активировать специфические В-лимфоциты к продукции соответствующих по специфичности антител – иммуноглобулинов.

В соответствии с двумя путями дифференцировки Т-лимфоцитов, принято различать преимущественно клеточно-опосредованный и преимущественно гуморальный (антительный) специфический иммунный ответ. После распознавания антигена Т-клеточным рецептором, малый Т-лимфоцит вступает в G-1 фазу клеточного цикла и одновременно начинает синтезировать ИЛ-2, который служит для него ростовым фактором. Связывание ИЛ-2 его рецептором на поверхности активированного лимфоцита служит сигналом активации клеточного цикла и пролиферации Т-клеток, одновременно ускоряется дифференцировка Т-лимфоцитов в клетки-эффекторы. В очаге воспаления активированные Т-лимфоциты продуцируют цитокины, способствующие миграции в очаг макрофагов и их активации. Активированные макрофаги продуцируют супероксидные и нитроксидные радикалы и антибактериальные пептиды.

Нарушение дифференцировки Т-лимфоцитов. Среди различных вариантов ТКИД описаны генетически детерминированные дефекты Т-лимфоцитов, связанные не только с аплазией тимуса (синдром Ди-Джорджи), но и с отдельными молекулярными дефектами (отдельных цепей в составе CD3, компонентов рецептора ИЛ2 и других цитокиновых рецепторов), с мутациями в генах, контролирующих продукцию молекул, обеспечивающих передачу сигнала активации (синдром Вискота-Олдриджа).

Другой вариант дефекта Т-лимфоцитов – отсутствие на мембранах лимфоцитов антигенов гистосовместимости МНС I и II классов.

NK-клетки, естественные киллеры – субпопуляция T-лимфоцитов, происходящих из костномозговых предшественников. Их основная характеристика – способность убивать некоторые опухолевые клетки. Они могут продуцировать и секретировать иммунорегуляторные цитокины; они лизируют клетки, инфицированные внутриклеточными возбудителями. Это существенный компонент неспецифической защиты.

В-лимфоциты

В-лимфоциты распознают антиген специфическими рецепторами иммуноглобулиновой природы, которые по мере созревания экспрессируются на их мембранах. Взаимодействие антигенов с такими рецепторами является сигналом активности В-лимфоцитов и их антигензависимой дифференцировке в плазматические клетки, активно продуцирующие и секретирующие специфические для данного антигена антитела – иммуноглобулины.

В-лимфоциты несут часть поверхностных маркеров, общих с другими клетками: рецепторы для имуноглобулинов, для компонентов комплемента, антигенов гистосовместимости, но есть и уникальные – это иммуноглобулиновые антигенраспознающие рецепторы, некоторые кластеры дифференцировки и рецепторы В-клеточных митогенов. В-лимфоциты могут отвечать пролиферацией на действие ряда митогенов, в т.ч. на действие бактериального липополисахарида (ЛПС). Однако, в качестве стандартного В-клеточного митогена, как правило, используют растительного происхождения митоген лаконоса (PWM), который с наибольшим постоянством индуцирует пролиферацию В-лимфоцитов.

Около 50млн. В-лимфоцитов покидают костный мозг ежедневно. Этого достаточно, чтобы полностью обновить популяцию периферических В-лимфоцитов за 4-5 дней. Зрелые В-лимфоциты выходят в кровь и начинают рециркулировать чрез периферические лимфоидные ткани.

Примерно 85% вновь образовавшихся В-лимфоцитов составляют короткоживущие клетки, длительность жизни которых не превышает 10 дней. 14% имеют среднюю продолжительность жизни 4-6 нед. Около 1% всех В-лимфоцитов составляют В-клетки памяти, которые могут жить годами и десятилетиями.

Поверхностные иммуноглобулиновые рецепторы В-лимфоцитов клеток памяти принадлежат к разным изотипам, за исключением IgМ и IgD. Они локализуются преимущественно в периферических лимфоидных органах и экспрессируют высокий уровень CD44 (гликопротеин, необходимый для межклеточного взаимодействия, адгезии и пролиферации). Особенностью В-лимфоцитов памяти является способность быстро отвечать на встречу с антигенной пролиферацией дифференцировкой в плазматические клетки и быстрым переключением на синтез IgG, A, E, которые продуцируются этими клетками в больших количествах и характеризуются высокой афинностью. Для развития полноценного вторичного иммунного ответа достаточно меньшей дозы антигена. В-лимфоциты памяти более чувствительны к действию активирующих цитокинов – продуктов Т-киллеров.

Нарушение дифференцировки В-лимфоцитов может быть результатом разных генетических дефектов или злокачественной трансформации В-клеток или предшественников. Генетические дефекты проявляются вариабельными иммунодефицитами со снижением или отсутствием синтеза антител какого - либо класса или всех классов. Злокачественная трансформация В-лимфоцитов приводит к селективной пролиферации какого - то одного клона клеток и к продукции антител одного класса и одной специфичности. Такие случаи описаны как “моноклональные гаммапатии” и проявляются также ВИД (вариабельным иммунодефицитом).

Примером генетического дефекта может служить агаммаглобулинемия Брутона, при которой обнаружен мутантный ген, кодирующий тирозинкиназу, необходимую для дифференцировки В-клеток. В результате предшественники В-лимфоцитов не могут дифференцироваться в зрелые лимфоциты. У таких больных отсутствуют В - лимфоциты, плазматические клетки и нет никаких иммуноглобулинов. Как правило, больные погибают в течение первого года жизни от сепсиса или нагноительных процессов в легких. Временная коррекция ИД возможна путем заместительной терапии – введение больших доз донорского иммуноглобулина.

Примером иммунодефицита, результата злокачественной трансформации В-лимфоцитов, может служить множественная миелома, при которой в сыворотке больного появляется большое количество гомогенного белка – моноклонального Ig, секретируемого злокачественным клоном В-клеток. Избыток легких цепей Ig, продуцируемых теми же клетками, выводится через почки и выявляется в моче в виде белка Бенс-Джонса. Злокачественная трансформация происходит на стадии предшественника В-клеток, после чего трансформированное потомство дифференцируется в плазматические клетки, не отвечая на обычные регуляторные сигналы. Клинические проявления множественной миеломы связаны с тем, что злокачественные плазматические клетки инфильтрируют нервную систему, костный мозг, почки и кости скелета. Параллельно развивается иммунодефицит, который проявляется снижением синтеза антител на разные антигены, в том числе на бактериальные. Отсюда высокая чувствительность к бактериальным инфекциям.

Фагоциты

Крупная система мононуклеарных фагоцитов включает монобласт и промоноцит, циркулирующий в крови моноцит и зрелые макрофаги. Они выполняют функции презентации антигена. Для этого захваченный макрофагами антиген подвергается переработке в фаголизосомах. Образующиеся пептидные фрагменты антигена комплексируются с молекулами антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса и выставляется на мембране в форме, доступной для распознавания Т-лимфоцитами. Макрофаги активно участвуют в эффекторной фазе клеточно - опосредованного ответа, т.к. под действием лимфоцитарных продуктов повышается их микробицидность и цитотоксичность, а также в эффекторной фазе гуморального иммунного ответа.

Когда патогенный микроорганизм преодолевает эпителиальный барьер, в субэпителиальной соединительной ткани он встречается с макрофагами.

Далее существует два варианта:

1. микроорганизм захватывается, убивается и переваривается внутри макрофага;
2. индуцируется синтез и секреция провоспалительных цитокинов, которые обеспечивают развитие раннего воспалительного ответа на инфекцию – запускается I фаза индукции специфического иммунного ответа на его антиген.

Дисфункция макрофагов может быть следствием нарушений метаболизма, а также дефектов гуморальных факторов – антител, системы комплемента, цитокинов, необходимых для активации. Дефекты таких ферментов, как миелопероксидаза, Г-6-ФДГ, кислая и щелочная фосфатаза, лизосомная гидролаза могут послужить причиной врожденной недостаточности системы фагоцитоза. Генетические дефекты моноцитов/макрофагов могут касаться отдельных их функций – подвижности, хемотаксиса, адгезии, бактерицидности. Приобретенный иммунодефицит с дефектом функции макрофагов чаще развивается как следствие перенесенных инфекций. Описан редкий приобретенный дефект макрофагов под названием «молакоплакия», при котором воспалительная гранулема образуется в разных тканях, чаще – эпителии мочевого тракта. В составе таких гранулем обнаруживаются крупные мононуклеары с минерализованными агрегатами бактерий в фагосомах.

Гранулоциты

Гранулоциты составляют первую линию неспецифической противомикробной защиты. Они первые мобилизуются в очаг воспаления или инфекции, и от их фагоцитарной активности зависит элиминация возбудителя.

Гранулоцитопения может служить проявлением разных генетических дефектов. Название «генетическая хроническая нейтропения» объединяет группу генетически детерминированных состояний, характеризующихся низким уровнем продукции зрелых нейтрофилов. У таких пациентов часты инфекции кожных покровов или респираторного тракта, вызванные Staphillococcus aureus, или чрезмерное размножение и диссеминация представителей нормальной микрофлоры. Частота и тяжесть таких инфекций коррелирует с уровнем нейтропении. Встречается вариант циклической нейтропении, при которой количество циркулирующих нейтрофилов колеблется. Именно во время эпизодов нейтропении проявляются инфекции кожи и слизистой оболочки полости рта. При более редких генетических нарушениях нейтрофилы могут полностью отсутствовать – инфантильный генетический агранулоцитоз (синдром Костманна) и синдром Швахмана, при котором нейтропения ассоциирована с недостаточностью поджелудочной железы. Иногда у беременных женщин вырабатываются антитела против изоантигенов гранулоцитов плода, которые могут вызвать снижение продолжительности жизни нейтрофилов новорожденного – иммунная неонатальная нейтропения.

Из вариантов приобретенных гранулоцитопатий следует остановиться на усиленном потреблении клеток при тяжелых и длительных бактериальных или грибковых инфекциях, когда продукция гранулоцитов в костном мозге подавлена (как у лиц с дефицитом питания). Кроме того, причиной развития нейтропении могут послужить сами инфекции, в первую очередь вирусные (СПИД, вирус Эпштейн-Барр, вирус гепатита В), а также вызванные микобактериями, грибами. Описаны многочисленные генетические дефекты функций гранулоцитов. Дефект актиновых нитей в цитоплазме нейтрофилов приводит к снижению их подвижности и нарушению хемотаксиса – синдром ленивых лейкоцитов. Неспособность синтезировать и экспрессировать адгезионные молекулы служит причиной нарушения мобилизации клеток из кровяного русла в очаг инфекции. Хроническая гранулематозная болезнь является следствием дефектов продукции разных компонентов NADPH-оксидазы. При этом нарушена продукция антимикробных окисляющих кислородных радикалов при фагоцитозе. Тяжелый иммунодефицит связан у таких больных с неспособностью гранулоцитов убивать захваченные бактерии в фаголизосомах из - за дефектности их окислительного взрыва. Поэтому наибольшую опасность для них представляют инфекции, вызванные каталазопродуцирующими микроорганизмами: Staphillococcus aureus, Escherichia coli, Aspergillus, Candida. Наследственный синдром Chediak-Higashi включает среди множества разных генетических дефектов недостаточность лизосомального аппарата нейтрофилов. Нейтрофилы содержат гигантские лизосомы и отличаются ослабленной способностью к фагоцитозу и микробицидности, дегрануляции и хемотаксису. Заболевание проявляется резко повышенной чувствительностью к инфекциям, вызванным гноеродными бактериями. У детей с таким генетическим дефектом часто проявляется местный ювенильный периодонтит, это приводит к утрате зубов и альвеолярных отростков.

Система комплемента

Комплекс растворимых белков и белков клеточной поверхности, обеспечивающих лизис клеток, хемотаксис лейкоцитов, облегчение фагоцитоза. Большая часть компонентов комплемента синтезируется гепатоцитами и мононуклеарными фагоцитами. Компоненты комплемента циркулируют в крови в неактивной форме. При определенных условиях, самопроизвольный каскад ферментативных реакций ведет к активации последовательно каждого из компонентов (классический – С1 и т.д., альтернативный – С3 и т.д.). Разрушение (лизис) бактериальных клеток – один из важнейших биологических эффектов. Генетически детерминированные дефекты белков системы С часто проявляются двумя типами клинических синдромов: дефект С1-4 проявляются аутоимунными заболеваниями; дефекты любых компонентов комплемента проявляются рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекциями. Гипокомплементемия может быть результатом снижения продукции или повышения потребления С при образовании иммунных комплексов, когда компоненты системы захватываются фагоцитирующими клетками вместе с ЦИК.

Цитокины

Являются продуктами иммунокомпетентных клеток, и в то же время сами иммунокомпетентные клетки служат мишенями действия цитокинов. По основным механизмам действия цитокины можно разделить на:

• ростовые факторы, контролирующие продукцию иммунных клеток
• провоспалительные цитокины, обеспечивающие мобилизацию и активацию клеток - участников воспаления (ИЛ – 1,6,8,12, ФНОα, ИФα, γ)
• противовоспалительные цитокины, ограничивающие развитие воспаления (ИЛ - 4,10,13, TGFβ)
• регулирующие клеточный и гуморальный иммунный ответ
• обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими)

Действие цитокинов очень разнообразно. Они контролируют процессы ангиогенеза и репарации, и метаболические процессы.

Иммуноглобулины

Являются основными продуктами гуморального звена иммунитета. Это крупные, сложноустроенные молекулы гликопротеинов, состоящие из тяжелых и легких цепей.

IgG – единственный из иммуноглобулинов, способный преодолевать плацентарный барьер и обеспечивать гуморальный иммунитет новорожденного. Он составляет основную массу антител при вторичном иммунном ответе.

IgM – первым появляется на самых ранних стадиях гуморального иммунного ответа на инфекцию, т.е. представляет собой антитела первичного ответа.

Процетное соотношение Ig в организме:

• IgG 1,2,3,4 – 80%
• IgM - 8%
• IgA 1,2 – 12%
• IgE 1,2, IgD – 1%

Недостаточность иммуноглобулинов может быть врожденной и приобретенной. Причинами недостаточности Ig могут быть:

• дефекты пролиферации, дифференцировки и функций В - лимфоцитов
• нарушение регуляции синтеза Ig или переключения на другой изотип, связанные с дефектами Т - хелперов или соответствующих цитокинов
• общая недостаточность белкового синтеза
• ускорение катаболизма молекул Ig или их разрушение протеолитическими ферментами

В возрасте 5-6 мес у детей нередко развивается "транзиторная гипогаммаглобулинемия". Полученные от матери через плаценту IgG исчезают и должны замещаться собственными Ig. Недоношенные дети к этому возрасту еще не синтезируют собственный IgG. Продолжительность такого транзиторного дефекта колеблется от нескольких месяцев до двух лет. При этом количество В-лимфоцитов в крови нормальное. При отсутствии клинических проявлений не нужно вводить γ-глобулин, а плановую вакцинацию переносят, т.к. на фоне иммунодефицита она не будет эффективна, а в случае применения живых ослабленных вакцин может быть опасна. Среди наиболее распространенных клинических синдромов иммунодефицита с преобладанием недостаточности Ig описана общая вариабельная гипогаммаглобулинемия. Проявляется на 2-3 декаде жизни хроническими, умеренной тяжести, пиогенными инфекциями, локализующимися в респираторном тракте. По какой-то причине В-лимфоциты не созревают в антителопродуцирующие плазматические клетки. Уровень дефекта у разных больных разный – от отсутствия пролиферации В-клеток в ответ на антигенный стимул до нормальной пролиферации В-клеток, но с последующей секрецией только IgM. Для таких больных характерно присутствие В-лимфоцитов в крови при резко сниженном уровне Ig всех классов, причем снижение разных классов может быть выражено в разной степени. Иммунодефицит может носить транзиторный или рецидивирующий характер. В последнем случае наблюдается повышенная частота аутоиммунных заболеваний: СКВ, гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения.

Другой вариант иммунодефицита – селективный дефект Ig одного из классов – фигурирует под названием «дисгаммаглобулинемия».